■本报记者 冯丽妃

在6月14日以封面方式宣告于《做作—微生物学》的迷信一篇论文中，中科院微生物钻研所钻研员施一与相助者运用冷冻电镜技术，家详解沙剖析了两种沙粒病毒——拉沙病毒以及马秋波病毒的粒病L聚合酶卵白与其响应基质卵白Z的复合物妄想，并进一步揭示了Z卵白负调控聚合酶活性的毒复熏染机制。相关发现可为开拓广谱抗病毒药物提供潜在靶点。制调制往

那末，控机沙粒病毒是事迷甚么？其在全天下熏染情景若何？这次钻研若作甚开拓广谱性药物提供教育？《中国迷信报》就此采访了论文通讯作者施一。

两个关键“靶点”

沙粒病毒是信网一种RNA病毒，经由电镜超薄切片审核，迷信因其病毒颗粒外部个别会有来自宿主细胞的家详解沙核糖体颗粒而泛起沙粒形态，故而患上名。粒病

施一介绍，毒复当初所有已经知可能引起人类疾病的制调制往沙粒病毒都属于哺乳植物沙粒病毒属。

其典型代表为拉沙病毒。控机这种病毒经由老鼠等啮齿植物渗透物及患者的事迷血液以及体液转达，潜在期为6天到21天，主要症状为发烧、头痛、喉咙痛、腹泻、咳嗽等，严正时致人降生。拉沙病毒主要盛行于非洲西部国家，每一年可影响200万~300万人，组成约5000到10000人降生。

可是，当初对于拉沙病毒等大少数沙粒病毒熏染，尚未有特效药物与疫苗，相关疾病的治疗仍具备较大难题。

沙粒病毒的转录以及复制主要依赖于病毒本成份解的“份子机械”——聚合酶（L卵白）来实现。这一聚合酶对于所有沙粒病毒来说都较为激进，相关靶向药物更有愿望取患上精采的特异性。

同时，在病毒性命周期中，沙粒病毒Z卵白可能负调控L聚合酶的活性以及增长病毒粒子组装。

可是，Z卵白调节L聚合酶活性的机制尚不清晰。

揭示沙粒病毒L聚合酶的使命机制及其与Z卵白相互熏染的份子机制，对于周全清晰沙粒病毒的复制机制至关紧张，也将为沙粒病毒熏染相关疾病的提防以及治疗提供新的教育倾向。

病毒复制“主控”：L聚合酶二聚化

凭证沙粒病毒进化及其盛行的地舆学特色，哺乳植物沙粒病毒属又可分为旧大陆以及新大陆沙粒病毒群。

为了零星地钻研沙粒病毒的复制机制，施一团队前期分说剖析了旧大陆以及新大陆沙粒病毒群中两个代表性病毒——拉沙病毒以及马秋波病毒聚合酶的详尽三维妄想。

马秋波病毒于1959年初次在玻利维亚被发现，该病毒由老鼠照料。患病早期会泛起流感样症状，如发烧、头痛以及厌食等。随着病程进一步好转，患者会泛起吐逆、过敏以及血管伤害等症状，严正者致使会睁开至全身性机关出血以及多器官衰竭，从而引起降生，病去世率高达30%。

经由妄想合成以及生化试验，他们发现沙粒病毒聚合酶的酶活中间处于做作开启的活性构象，并揭示了聚合酶与RNA的识别方式，开始剖析了L聚合酶自己二聚化对于其复制以及转录活性的调控熏染。

这些发现为清晰差距沙粒病毒在进化上的分割以及差距提供了关键信息，也为后续靶向沙粒病毒聚合酶的药物妄想提供了新的候选靶点。相关钻研去年宣告于《做作》。

Z卵白：负调控聚合酶活性

在此根基上，施一团队进一步钻研了沙粒病毒基质卵白Z负调控聚合酶活性的份子机理。

他们运用冷冻电镜技术分说剖析了拉沙病毒以及马秋波病毒聚合酶L卵白与其响应基质卵白Z散漫的复合物妄想，以及L-Z二元复合体与3’-vRNA散漫的三元复合体妄想。

妄想展现，每一对于复合物中一个Z卵白以单体方式散漫在一个聚合酶上，且散漫位点位于聚合酶的“手掌妄想域”中间，与RNA散漫位点相距甚远，剖析Z卵白散漫后并不影响聚合酶“招募”RNA模板，展现着Z卵白可能是经由别构效应来负调控聚合酶活性。

钻研职员进一步发现，Z卵白散漫在聚合酶中两个催化基序的远端，预料可能拦阻这两个催化元件在RNA分解历程中的构象变更，以使聚合酶患上到催化活性。他们运用氢氘交流质谱试验证明了这个假如。

钻研职员还发现，Z卵白经由此中间妄想域与L卵白散漫，其中一段高度激进的疏水性环主导了与L聚合酶卵白的相互熏染。

由于此散漫基序高度激进，他们还审核到拉沙病毒以及马秋波病毒Z卵白以及L卵白可能在体外泛起交织抑制下场，这一天气表明旧大陆以及新大陆沙粒病毒Z卵白调控L卵白RNA分解的激进机制。

作者展现，上述发现为靶向聚合酶的广谱抗病毒药物妄想提供了全新倾向，揭示可能经由抑制聚合酶激进性功能基序的构象变更来妨碍广谱性抑制剂开拓。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41564-021-00916-w